Diabetes 2 vs Lagarto Gila


Si contemplamos la historia de la Diabetes 2, desde la identificación de la primera población con prevalencia alta, los indios Pima, pasando por la posterior alta incidencia en poblaciones de la micronesia, siguiendo por el “estudio de las Islas Mauricio” y su proyección de futuro, llegamos a la conclusión de que estamos frente a una epidemia.

Si seguimos la evolución terapéutica de la Diabetes 2, desde la insulina, pasando por los antidiabéticos orales, siguiendo por las más modernas glitazonas y adentrándonos en el futuro de las llamadas incretinas, podemos concluir que por cada conocimiento añadido se ha aportado un “avance terapeútico”.

Ambas son conclusiones de “perogrullo”, pero por más avances que se nos plateen no hay freno a la epidemia, incluso los hay que nos animan a tratar con metformina antes de que aparezca la elevación de la glucosa en sangre, curiosamente se trata de un derivado del pellejo de la alubia, utilizado para tal fin desde antiguo, su ventaja es que el riesgo de hipoglucemia es “0”, aunque sus efectos secundarios rondan al 30% de los usuarios, pero aunque son menores, un mercado del 30% de los potenciales diabéticos no es moco de pavo, si por extensión nos proponen que utilizemos otros fármacos.

Centremos, por un momento, la atención en los famosos indios Pima, esta comunidad humana habita a ambos lados de la frontera entre México y E.E.U.U., correspondiente al estado de Sonora y Chihuahua mexicanos y el estado de Arizona al norte.
Parecen ser los descendientes, con los indios Pápagos (también de alta prevalencia en diabetes), de la cultura Hohokam, que prácticamente desapareció hacia 1.450 d.c., pero que alcanzó un gran desarrollo social y agrícola, creando una serie de canales de regadío muy extensa.
En su disolución los grupos emigraron al desierto y volvieron al nomadismo.

En un medio tan hostil sus descendientes han puesto de manifiesto la hipótesis del “Gen Ahorrador”, por la cual los individuos con ese conjunto de genes acumulan grasa durante las épocas de abundancia, lo que les hace tolerar mejor las épocas de escasez. Es decir, la elección de la especie es seleccionar individuos con esta característica. Con el asentamiento en reservas y el desarrollo del estado de Arizona en el lado estadounidense, la prevalencia de diabetes se disparó hasta alcanzar el 55% de la población. Mientras que en el lado mexicano, con menos recursos y siguiendo el modelo cazador recolector, la prevalencia llega al 18%.

Pero las diferentes prevalencias en las poblaciones también las explica James Van Gundia Neel, padre de la hipótesis del “gen ahorrador” y que propuso en 1962 la siguiente respuesta a la pregunta: “¿porqué el estilo de vida occidental no afecta de igual manera a los pueblos caucásicos?”. La diferencia se debe a un proceso evolutivo de los genes del metabolismo. Según ellos la obesidad y sus complicaciones, entre ellas la diabetes, deriva de una transición evolutiva que ha vivido la humanidad. Los grupos cazadores recolectores requieren una “maquinária metabólica” muy eficiente, pues viven alternando periodos de abundancia (captura de una presa mayor), con otros de hambruna, principalmente en las estaciones de sequía. Quienes tenían tales genes adaptados a los ciclos de festín-hambruna prevalecieron en las sociedades primitivas. Sin embargo, con la transición a la sociedad industrial disminuyeron las posibilidades de hambruna y con ello los poseedores de genes para adaptarse a ella se situaban en una posición de desventaja adaptativa, porque permitieron la aparición de la obesidad permanente y sus complicaciones. Este proceso ocurrido en Europa en el siglo XVIII, condujo a la selección de genes alternos, menos ahorradores y por tanto mejor adaptados al estilo de vida con abundancia de alimentos. Se propone que este proceso de adaptación y selección genética está ocurriendo en los paises en proceso de industrialización.

Podríamos resumir que la elección de la especie, de seleccionar individuos que acumulan grasas en épocas de abundancia alimentaria para sobrevivir mejor en las épocas de escasez, si bien se manifiesta beneficiosa para determinadas condiciones, épocas de abundancia y escasez, se manifiesta tremendamente perjudicial cuando las oscilaciones desaparecen y nos instalamos en una época de abundancia estable. Una mayor demanda de insulina solicitada por la abundancia de las ingestas produce el desarrollo de la obesidad y sus complicaciones, en estos individuos ahorradores, que acabará agotando las células beta del páncreas.



Pero decía que la cultura Hohokam, precursora de la pimería, se dotó de una red de canales de regadío y un gran desarrollo agrícola. En la misma zona desértica en la que se asentó esta cultura, discurre uno de los mayores ríos del mundo que atraviesan un desierto. Nace en el estado de Nuevo México, tiene un curso de unos 1.014 kilómetros y es tributario de río Colorado, se le conoce como río Gila. En sus valles se acomoda una fauna, entre la que destaca uno de los dos lagartos venenosos que se conocen, es el llamado monstruo o lagarto Gila (Heloderma suspectum), que toma su nombre del río y este a su vez de un explorador llamado Gilg.

Este lagarto actualmente en peligro de extinción, posee una característica que le hacen único, se alimenta tres o cuatro veces al año, en las épocas frías cuando se mantiene activo, de otros reptiles, huevos y pequeños mamíferos.


Acumula la energía de la ingesta en forma de grasa en su cola y la va utilizando a medida que la va necesitando. Para hacer frente a la excesiva demanda de insulina que precisa con comidas tan copiosas, segrega de sus glandulas salivares una sustancia llamada “exendina-4” que produce un aumento de la secreción y un incremento en la fabricación de insulina por las células beta de su pancreas, además desarrolla su tubo digestivo atrofiado entre las ingestas.
La elección de la evolución, en esta especie de reptiles, optó por seleccionar un mecanismo de llave ante las demandas variables de las ingestas, en función de las épocas de abundancia y escasez. El mecanismo se completa hasta la perfección porque una vez llegado a una determinada cantidad de ingesta, inhibe la saciedad del reptil y con ello cesa en la ingesta.

Tal vez por azar o porque la naturaleza así lo quiso, en una misma área geográfica se manifiesta una selección de mecanismos de adaptación diferentes en dos espécies, demostrando que la realizada en el lagarto Gila es superior que la elegida para la especie humana.

En general se cree que la diabetes mellitus es una enfermedad bihormonal consistente en una carencia absoluta o relativa de insulina y un exceso relativo de glucagón. La carencia de insulina altera la utilización de la glucosa y el exceso de glucagón causa una hiperproducción de glucosa.

Hoy sabemos que la estructura del gen del proglucagón codifica una gran proteina, preproglucagón, consistente en una secuencia señalizadora y una prohormona que codifica el glucagón y varios peptidos glucagonoides.
El proglucagón sufre escisiones postraducción alternativas en virtud de las cuales se produce la hormona del glucagón en las células alfa del pancreas y los peptidos glucagoniodes en las células L del intestino y en las neuronas peptidérgicas.
Las convertasas prohormonales que generan las escisiones en la molécula de proglucagón son diferentes, una producen glucagón en las celulas alfa, mientras otras producen peptidos similares al glucagón (Glucagon Like Peptid) en las de las células L intestinales situadas en la zona final del yeyuno, ileon, intestino grueso y recto y las neuronas peptidérgicas en el hipotálamo.

Se forman al menos 6 isopéptidos del GLP-1 (Glucagon like Peptido); [GLP-1(1-37), GLP-1(1-36); GLP-1(7-37), GLP-1(7-36); GLP-1(9-37), GLP-1(9-36)]. Los cuatro primeros se escinden por la acción de las convertasas prohormonales PC1/3 y PC2, mientras que los dos últimos se derivan de los anteriores por la escisión de dos aminoácidos terminales por la enzima dipeptil peptidasa IV (DPP-IV), que es una enzíma ubícua expresada por muchos tejidos y transportada en la circulación.
La DPP-IV escinde los GPL-1 en el momento en que se secretan por las células L intestinales y en el seno de la circulación.
Cabría añadir a los efectos expresados en esta tabla que el GLP-1 incrementa la neogénesis de las celulas beta del pencreas, estimulando la diferenciación de las células beta progenitoras y la proliferación de las celulas beta.
En hígado, músculo y tejido adiposos tiene acciones “insulinomiméticas” directas para inducir lipogénesis y glucogénesis, si bien los intentos para identificar ARNm del receptor no han tenido éxito, pudiendo existir un receptor o receptores adiccionales para el GPL-1 en estos tejidos..

La tasa de eliminación de los GLP de la circulación es un determinante importante de sus acciones biológicas.
En riñon elimina el GLP-1 por un mecanismo que implica filtración glomerular y catabolismo tubular, lo que incrementará las concentraciones en pacientes con insuficiencia renal
El hígado también contribuye a su depuración.
Las formas biológicamente activas (7-36) y (7-37) son rápidamente escindidas por la enzima DPP-IV circulante, que elimina el dipeptido terminal “His-Ala”, lo que induce la formación de los isopeptidos posiblemente inactivos (9-36) y (9-37).
Ocurre lo mismo con el GLP-2 en el torrente sanguíneo.
Por lo que el enzima DPP-IV es un determinante esencial de las actividades biológicas de dichas hormonas. Baste mencionar que la semivida es de aproximadamente 5 minutos, pero la semivida del GLP-1 biológicamente activo es de 1 a 2 minutos.

Antes de comentar las ventajas de trasladar un mecanismo tan eficiente como el que se manifiesta en el lagarto Gila a la especie humana, es conveniente mencionar si: ¿los sujetos con diabetes -2 presentan una alteración de la secreción de GLP-1?.
En pacientes con diabetes-2, una sobrecarga oral de glucosa no produce una mayor estimulación de la liberación de insulina que una sobrcarga intravenosa isoglucémica de glucosa, lo que indica una pérdida de la estimulación de la secreción de insulina mediada por incretinas.
Esta cuestión no se ha esclarecido porque se han encontrado concentraciones sanguíneas de GLP-1 tanto mayores como menores en sujetos con diabetes-2 en comparación con controles. Por lo tanto es posible que entre la población diabética existan subpoblaciones con alteraciones en la secreción o síntesis de GLP-1, con la Glp-1 normal y con la GLP-1 sobrestimulada, lo que nos obligará a distinguir aquellos que se puedan o no beneficiar de la herramienta terapeútica por la que optemos.
Definir el peso del GLP-1 en la patogénia de la diabetes-2 es imprescindible y aun no se ha definido. La población diabetica es heterogénea no solo en las causas sino además en el condicinante evolutivo del tiempo en el deterioro pancreático.

La aportación del GLP-1 abre una nueva vía en el tratamiento de la diabetes-2, que puede ser: -por la inhibición del enzima DPP-IV (Vildagliptina y sitagliptina).
-por la administración de análogos de la GLP-1 resitentes a la acción de la DPP-IV:
(unidos por diferentes mecanismos a la albúmina) CJC-1131, Albugon.
( miméticos de la incretina)] Liraglutida, Exenatida.

EXENATIDA = EXEDINA-4 = Monstruo Gila

*Tomados de: Joslin´s Diabetes Mellitus; Estrategias terapeuticas basadas en las vias del GLP-1 (Miguel Escalante Pulido) Jhon Hopkins Advanced Studies in Medicine.
Y mi cosecha.

*.* Dedicado a Evelio Robles

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2 respuestas a Diabetes 2 vs Lagarto Gila

  1. Anonymous dijo:

    Hola me llamo Maria Veronica, soy estudiante de medicina del 3er a#o en Venezuela, y hoy en mi clase de farmacologia vi el tema de incretinomimeticos,, Que interesante me parecio al escuchar esta nueva invencion. Felicito a los investigadores de este maravilloso proyecto que en esperas a que se haga realidad, en un proximo futuro seria practicamente la cura de por lo menos la Diabetes tipo 1 o una gran mejoria en la misma, pues por el efecto de regeneracion de las celulas B del pancreas que se cree que posee. Nunca sabemos que esperar en Medicina, por eso la hace tan interesante cada dia. Esta muy completa su descripcion sobre el tema!

  2. Anonymous dijo:

    Hola!!! me parece muy interesante el articulo presentado!!! me alegra mucho saber que la medicina no se detiene y sigue investigando y probando distintos modos para encontrar la cura de enfermedades. Felicitaciones a los médicos e investigadores! Como madre de una adolescente diabética, es mi deseo que se encuentre pronto un alivio a todas las personas que la padecen!! Me gustaria saber más acerca del tema. Gracias!!!

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